文：曼话
KRAS突变发生于约25%的癌症病例中，且与极差的疾病预后有关，因此，科学家们认为，阻断KRAS信号是一种潜在的抗癌途径。然而，先前几十年的研究显示，该蛋白可能是一种“无成药性”的靶点，因为，它的表面除了一个GTP结合口袋，其它部分非常光滑，因此，药物研发人员很难在其表面找到小分子候选药物的结合口袋。
2013年，加州大学旧金山分校的化学生物学家Kevan Shoka团队发表在Nature上的一篇论文使靶向KRAS的药物研发迎来了重要转折。Shoka及其同事首次了利用小分子共价结合KRASG12C突变体的可行性1。他们设计了一款共价小分子抑制剂，能够不可逆地靶向KRAS的12号密码子上的半胱氨酸残基，将该蛋白锁定在不活跃状态。
KRASG12C突变存在于约13%的
肺腺癌中，3%的
结肠癌 直肠癌 _blank htt
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ng center 肺癌 _blank htt
s://jbk.wendaifu.com/fa/ 直肠癌、28例为其它类型的实体瘤。大多数患者在入组前已经经受了大量治疗，78例60.5%患者既往接受过三线或三线以上方案治疗。
研究结果显示，性方面，未观察到剂量限制毒性效应或治疗相关的死亡。有73例患者56.6%发生了与治疗相关的不良事件treatment-related adverse events, TRAEs，其中，15例11.6%患者发生了3级或4级TRAEs。常见的TRAEs包括
腹泻、疲劳和恶心。3级TRAEs包括丙氨酸转氨酶升高4.7%、腹泻3.9%、
贫血3.1%。
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align= >所有肿瘤类型中Sotorasib的**来源：NEJM
**方面，在非
小细胞肺癌NSCLC队列中，所有剂量组均可见抗癌活性，32.2%19例患者显示出明确的客观缓解CR或PR，88.1%52例 患者疾病得到控制客观缓解或病情稳定，中位无进展生存期为6.3个月。在结肠癌 胰腺癌 _blank htt
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ng center 直肠癌患者的总生存期约为1至2年，这一惊人的数据推动了近40年来业界对KRAS靶向药物的研究。由于KRAS对GTP具有皮摩尔
icomolar级的亲和力，且细胞内的GTP浓度极高，因此，寻找结合KRAS–GTP口袋的早期策略失败了KRAS与GTP结合时处于状态，而KRAS的异常与多种癌症密切相关。一些其它策略试图通过阻止KRAS膜定位或抑制下游激酶信号来干扰KRAS活性，但由于代偿信号导致的耐药性，这些策略也失败了。到目前为止，还没有靶向癌症中KRAS突变的疗法获批上市。
不过，得益于Shokat团队发表在Nature上的重要发现，业界重新燃起了研发直接靶向KRAS的治疗策略的兴趣。Sotorasib在该I期研究中显示出的良好性，以及在多种剂量下均显示抗癌活性的积极数据，表明它具有与其它疗法联合的潜能。总结来说，这次试验的结果非常令人鼓舞，代表靶向不可成药的靶点又向前迈出关键一步。
参考资料：
1Jonathan M. Ostrem etal.K-RasG12Cinhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature2013.2David S. Hong et al.KRASG12CInhibition with Sotorasib in Advanced Solid Tumors. NEJM2020.
3Clinical Data From Full Phase 1 Cohort Of Investigational Sotorasib Published In New England Journal Of Medicine
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