文丨西西
ALK融合是晚期非小细胞肺癌NSCLC的重要治疗靶点，有“钻石突变”之称。自FDA批准一代ALK-TKI克唑替尼以来，二代ALK-TKI阿来替尼、塞瑞替尼、布格替尼以及三代ALK-TKI劳拉替尼陆续丰富序贯用药格局，ALK融合阳性的患者中位总生存期OS大大延长，逐步迈入“慢病化”管理时代。新的问题随之而来，百花齐放的ALK抑制剂，风起云涌的一线战场，谁与争锋？
2020年ESMO大会首日，三代ALK-TKI劳拉替尼对比克唑替尼一线治疗晚期ALK阳性NSCLC的III期CROWN皇冠研究揭晓，或将带给大家新的思考，这也是辉瑞公司8月其达到主要研究终点无进展生存期PFS后备受全球瞩目的研究。
2018年，FDA批准劳拉替尼用于经克唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂治疗后，出现进展的ALK阳性转移性NSCLC的治疗或者经阿来替尼或塞瑞替尼作为ALK抑制剂治疗后进展的后续治疗。基于优异的肿瘤客观缓解率和缓解持续时间，该适应症获得加速批准。CROWN是一项转化为完全批准的验证性研究。
辉瑞公司今年8月，用于初治晚期ALK阳性NSCLC的劳拉替尼III期CROWN研究已达到主要终点，与克唑替尼相比，该药物被证实可以显著延长患者的PFS。性信息与既往临床试验一致。
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align= >来源：ESMO 2020，下同
1、研究设计
CROWN是一项随机开放的双臂平行III期研究，在23个国家、104个医疗中心进行，纳入296位初治的IIIb/IV期ALK阳性NSCLC患者。符合入组标准的患者按照1:1的比例接受劳拉替尼100 mg QD 或克唑替尼250 mg BID治疗，研究基于种族及是否有CNS转移进行分层。
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主要终点是据盲法独立中心审查委员会BICR评估的PFS。次要终点包括总生存期、基于BICR和研究者评估的客观缓解率ORR，基于BICR评估的颅内客观缓解率IC-ORR、反应持续时间、颅内反应持续时间IC-DOR和至颅内病灶进展时间IC-TTP，基于研究者评估的PFS以及性等。
2、研究结果
数据截止至2020年3月20日，劳拉替尼组n=149和克唑替尼组n=147的中位随访时间分别为18.3个月和14.8个月。据BIRC评估，劳拉替尼可显著延长中位PFS，两组分别为未达到和9.3个月，降低了72%的疾病进展或死亡风险HR=0.28，95% CI，0.191-0.413P＜0.001。
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研究者评估的PFS分别为未达到和9.1个月HR=0.21, 95% CI，0.144-0.307。亚组分析显示，不论脑转移、种族、ECOG PS评分、性别、年龄、吸烟状态，劳拉替尼的PFS获益均优于克唑替尼。
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次要研究终点方面，两组ORR分别为76%和58%OR，2.2595%CI，1.35-3.89，一提的是，劳拉替尼组的颅内客观缓解率高达82%，远超过克唑替尼组的23%OR，16.8395%CI，1.95-163.23。其中，有71%12例基线伴有可测量脑转移病灶的患者使用劳拉替尼达到颅内完全缓解CR，体现出劳拉替尼的惊人入脑能力。
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性分析显示，两组3级及以上不良事件发生率分别为72.5%和55.6%，并分别导致7%和9%的患者停止治疗。劳拉替尼组常见的3-4级不良事件为实验室检查结果异常，包括高胆固醇血症和高甘油三酯血症。
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3、研究结论
与克唑替尼相比，劳拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC带来了有临床及统计学意义的PFS、ORR、IC-ORR获益，应当被考虑为新的一线治疗手段。
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4、现场特邀点评
来自美国范德堡大学医学中心的Christine M. Lovly博士给予该研究高度，劳拉替尼一线治疗ALK阳性晚期NSCLC展现了非常有前景的**。
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随后，Christine M. Lovly博士将二代、三代ALK-TKI的**和性与克唑替尼进行对比——临床实践面临多种选择时，ALK阳性晚期NSCLC一线治疗是否存在“优解”？未来还有哪些探索的方向？
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她指出，ALK阳性一线治疗药物选择时需考虑包括治疗持续时间、CNS活性范围、毒性图谱和长期不良事件在内的生物学因素。目前数据显示，劳拉替尼可对抗各类ALK继发的耐药基因突变，并有较强的CNS渗透性。
ALK基因检测对于筛选适宜的治疗人群至关重要，研究者正在更广泛的范围开展更多ALK阳性NSCLC临床试验，包括一线联合治疗如联合免疫检查点抑制剂、VEGFR抑制剂、其他罕见靶点治疗、化疗等、二线及以上联合治疗、通过循环肿瘤DNActDNA监测ALK-TKI**、将共突变如TP53纳入考虑等。
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除ALK-TKI外，潜在的ALK靶向治疗包括变构抑制剂、蛋白降解靶向嵌合体PROTACS和癌症疫苗ALK-TKI是否可以前移至辅助治疗探讨，长期治疗的总生存获益尚待观察此外，如何将ALK阳性NSCLC的治疗突破扩展至其他伴有ALK重排的肿瘤类型，也是需要思考的问题。
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